口服固体缓控释制剂浅析之骨架型

口服固体缓控释制剂浅析之骨架型

骨架制剂是缓控释制剂的重要组成，因具有开发周期短、生产工艺简易适于大生产、释药性能好、服用方便等特点被医药行业所重视。根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架。本文将进行逐一介绍。

1.亲水凝胶骨架制剂

亲水凝胶骨架制剂的特点是骨架材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其机理包括控制药物通过凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀。

图1 亲水凝胶骨架制剂溶出示意图（图源自网络）

目前工业上最常用的骨架材料为不同规格的羟丙甲纤维素（HPMC）、聚氧乙烯、海藻酸钠和甲基纤维素等，其他如卡波姆、羧甲基纤维素钠等也有使用。

高黏度的HPMC常作为缓控释材料用于制备亲水凝胶骨架制剂，低黏度型号则可用于缓释及控释片剂的致孔剂。骨架材料的关键指标会对释药产生显著影响，如分子量、取代度和粒度。骨架材料的分子量越大（粘度等级越高），分子结构越复杂，缓控释材料展开（玻璃态到凝胶态）过程也越长，药物释放就越缓慢。取代度是指在HPMC的分子结构中，羟丙基（HP）和甲氧基（MeO）的比例。不同的取代度会影响HPMC的溶解性、黏度等理化性质。其形成的凝胶骨架的速率也各不相同，进而影响着药物的释放速率。HPMC的粒径对药物缓控释效果有直接影响，较小粒径通常意味着更快的水化速率和更紧密的凝胶层网络，从而可以显著减慢药物的释放速度，特别是对于难溶性药物。

亲水凝胶骨架型制剂与传统片剂制备方法相近，通常采用湿法制粒、干法制粒、粉末直压等方法制备。在湿法制粒工艺中，由于亲水凝胶本身黏度较大，多数情况下不需另加黏合剂，同时由于骨架材料吸水后迅速膨胀，黏度增大，容易产生结块现象，难以过筛，因此处方中常采用60%~95%的乙醇溶液作为润湿剂。

常见的双氯芬酸钠缓释片有盐酸二甲双胍缓释片、富马酸非索罗定缓释片等众多品种。

2.生物溶蚀性骨架制剂

生物溶蚀性骨架片的骨架材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料、胃溶或肠溶性材料等。这类骨架片随着固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药物释放。常用的骨架材料有氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、胃溶或肠溶丙烯酸树脂、肠溶性纤维素等。一般水溶性较大的药物可以制成溶蚀性骨架片。

制备方法常用的有熔融法和水分散法。熔融法是将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝，固化、粉碎。水分散法是采用溶剂蒸发技术，将药物与辅料的水溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成团块再颗粒化，之后进行压片。

目前市场常见的溶蚀型缓释片有硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮控释片等药物。

图2 不同规格的盐酸羟考酮控释片（图源自网络）

3.不溶性骨架制剂

不溶性骨架片以水不溶性高分子材料为骨架，如乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂等，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中存在的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。其释放速率主要受药物的溶解度，骨架片的孔隙率、孔径和弯曲程度的影响，而与胃肠蠕动、pH、消化液中的电解质、酶的关系较小。在药物的整个释放过程中，骨架在胃肠道中不崩解，最终随大便排出体外。

应注意的是难溶性药物自骨架内释放速率很慢，所以只有水溶性药物考虑制成此类骨架缓释片。此外，该类片剂有时释放不完全，药物量较大时会包含在骨架中不能释放，因此大剂量的药物也不宜制成这类缓释片。常见的不溶性骨架制剂有单硝酸异山梨酯缓释片、双氯芬酸钠缓释片等。

在实际应用中，可以联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料达到缓释目的。山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，团队已完成多个缓控释制剂的开发和申报，具有丰富的缓控释处方工艺开发及产业化经验。