N-亚硝基氨氯地平杂质研究

N-亚硝基氨氯地平杂质研究

一．研究背景

去年FDA公布了最新的《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，该指南尤其强调了药品生产商必须对药物中主成分相关的 亚硝胺杂质，即NDSRIs杂质进行充分研究。FDA要求所有化学合成原料药的制造商都应采取适当行动，降低原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。

指南一经发布，多家药企收到FDA或CDE的发补通知，我院也陆续收到了多家客户针对NDSRIs杂质研究的需求，品种涉及苯磺酸氨氯地平、磺酸左氨氯地平、比索洛尔氨氯地平、缬沙坦氨氯地平、双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂、米诺地尔搽剂、肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸普罗帕酮、布美他尼注射液、克林霉素干混悬剂、呋塞米注射液、富马酸伏诺拉生、奥美沙坦酯、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韦林、盐酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、叶酸、替米沙坦、利伐沙班、维格列汀、他达拉非、磺胺二甲嘧啶、诺氟沙星、红霉素、三氨、硝苯地平、盐酸艾司洛尔注射液、盐酸氯米帕明、氨溴特罗口服溶液、布立西坦口服溶液、吉罗非齐等近100种原料药和制剂。

其中苯磺酸氨氯地平片业务咨询量大增，首先氨氯地平主要用于高血压、冠心病的治疗，是一种最常见的药物，用药广泛。其次N-亚硝基氨氯地平杂质合成难度较大，杂质对照品采购困难，国内较少。我院通过自家采购渠道从国外高价采购到对照品，并及时解决研究难题，为客户节省了时间。

二．案例分享

1. 项目名称：苯磺酸氨氯地平片中N-亚硝基氨氯地平杂质研究

项目难点：

（1）杂质不保留，出峰时间早；

（2）杂质与主成分结构相似，出峰相近，不好分离，易干扰杂质检测，造成假阳性；

（3）主成分拖尾严重且进质谱后基线上升，影响杂质出峰及灵敏度。

解决途径及效果：

（1） 采用三重四级杆-液相色谱质谱联用仪-ESI源进行检测，极大提高专

属性和灵敏度，检测限可做到0.7ng/ml。

（2）通过优化流动相组成与比例、梯度程序、筛选色谱柱等方式，将杂质和供试品较好地分离，避免了供试品受热分解成与杂质相似的碎片，进而造成假阳性；

（3）不断调整供试品的处理方式，避免基质进入到色谱柱和离子源产生污染或干扰。最终确定的方法中回收率可做到95%~105%之间，定量限做到限度10%以下。下图为专属性-加标供试品溶液出峰情况。

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