特色技术服务-环糊精类包合物研究简介

特色技术服务-环糊精类包合物研究简介

环糊精系经淀粉酶解环合后得到的由 6～12 个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物，常见的环糊精为α-环糊精，倍他环糊精，γ-环糊精三种类型，目前国内外应用较多的为β-环糊精，结构如下图。

天然的环糊精由于分子内形成氢键，导致其在水中的溶解性较差、肾毒性强，为了获得更适于注射剂的水溶性更好的环糊精，通过对环糊精分子上的伯仲羟基（尤其是2、3和6位羟基）进行化学修饰，制备出各种溶解性更好、毒性更低的环糊精衍生物，如羟丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基-β-CD（SBE-β-CD）是非常有效的增溶剂。

修饰后的环糊精衍生物分子与水分子之间的氢键作用，水分子可以在环糊精分子周围形成一个“笼子”，协助环糊精分子将水溶性差的客体分子的一部分或整个分子包合在环糊精空腔中（即包合到环糊精的疏水空腔中），形成稳定的疏水性客体分子/环糊精的包合物，进而增加客体分子的水溶性。

由于环糊精在注射剂中应用的优越性，目前已有10余种含有环糊精的注射剂产品上市，在上市的注射剂产品中仅包括α-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD及HP-γ-CD，其中使用最多的是HP-β-CD和SBE-β-CD。因为羟丙基化和磺丁基醚化修饰改善了β-CD水溶性差及肾毒性的问题，使它们更适合用作注射用辅料。石药集团的丁苯酞注射液使用自有的HP-β-CD作为增溶剂，是唯一一个首次在中国批准上市的环糊精包合物注射剂产品。

环糊精类包合物需要进行深入的质量研究，研究内容包括包合比研究、包合平衡常数-等温线研究、包合物释放动力学比对研究等，另外针对环糊精类辅料，其来源、取代位点、取代度、pH值等关键指标均可能对包合物的形成及其稳定性产生影响，因此也需要对其进行深入研究和进行必要的质量控制，保证制剂质量的一致性。如果研究不充分必然会导致发补，下图即为发补内容。

环糊精衍生物的取代度测定方法有：核磁法、质谱法、元素分析法、傅里叶变换红外光谱法、气相色谱法等。其中核磁法因其独特优势在众多方法中是首选，下图为不同取代度羟丙基倍他环糊精的¹H NMR。取代位点研究涉及¹H-¹H COSY、¹H-1H TOCSY、HSQC等多个二维谱加时测试及联合解析，技术难度大且对设备性能要求高。山东大学淄博生医药研究拥有600M 核磁共振波谱仪（带低温探头）先后为淄博千汇等多家环糊精类生产企业提供取代度测试、结构表征（如取代位点）研究。

我院进行过多项包合物如丁苯酞注射液等相关质量研究工作内容包括包合比研究、包合平衡常数-等温线研究、包合物释放动力学比对研究等，相关仪器设备齐全（核磁、质谱、液相、气相、流通池法溶出仪等），可以为客户提供一站式包合物研究，欢迎垂询。