复方制剂的"协同密码"：如何通过制剂技术策略解决多药联用的复杂性？

疾病的复杂性限制了常用单分子药物治疗的疗效。复杂疾病的治疗需要以及单一靶向药物的局限性导致联合用药成为一种趋势，有人将这种复方制剂定义为将２种或２种以上具有不同药理作用模式的活性药物成分以固定的比例配制成一种单一剂型。复方制剂在保持联合用药优势的同时，还可以改善患者依从性、改善疾病管理和降低成本。这些优势促使活性成分复方制剂成为新药研发的一个新趋势，越来越多的活性成分复方制剂上市。

●复方制剂产品

目前市场上常见的复方制剂产品及其治疗领域汇总见下表。

●复方制剂技术策略

? 单片系统

当２种或多种成分不会发生化学反应且溶出时曲线相似时，可将不同药物成分简单混合或将多种药物成分制成共晶或共无定形等形式后与辅料直接制成单一的制剂单元，如片剂或胶囊。

案例分享：

Wen Li等将降脂药阿托伐他汀和降压药赖诺普利通过冷冻研磨法以共无定形的形式组合在一起，提高了阿托伐他汀的溶出，同时赖诺普利能抑制阿托伐他汀的重结晶，保持了共无定形体系的稳定性。在压缩成片时更能保持稳定。

? 多层片剂

当２种成分化学上不相容和／或不同成分需要不同的溶出度曲线时，采用单片系统就不合适，多层片是合适的选择。多层片由２个或更多的压缩层组成，将化学不相容的成分分别放于不同层，避免成分间发生反应，如果层与层之间的反应导致稳定性仍不能满足要求，还可以在２种成分之间插入一个中间层。多层片也可以是一种受控或持续给药系统，根据药物释放特性的不同，可分为速释层和缓释层，这有助于具有不同释放曲线的不同药物的联合递送。

得益于压片机的发展，许多双层压片机为双层片的生产提供保障。这些压片机能很好地控制压片时的压力以及不同层的层重等影响双层片剂稳定性的因素。

案例分享：

ANDREWS GP等将辛伐他汀和阿司匹林通过热熔挤出技术制备成复方制剂，不同层中使用的聚合物的类型和浓度不同，阴离子聚合物用于延缓辛伐他汀释放，阿司匹林则在基于聚乙烯吡咯烷酮的速释层中即时释放。共挤出双层片中阿司匹林的释放明显优于传统双层片。制剂结构及释放结果见下图。

? 活性薄膜包衣片

复方制剂片剂设计的另一策略是引入活性包衣技术，即在包衣片的片芯上包裹一层活性涂层，将整片片剂分为核心层和活性涂层２个部分，将易发生化学反应的活性成分分别置于核心层和活性涂层中，从而避免接触发生化学反应。涂层使包衣片可以根据需要调节２种API的释放曲线。将需要缓释的成分置于片芯上，将可速释的成分放在包衣层或活性涂层中。与多层片不同的是包衣片可以将湿敏性、酸／碱不稳定的药物与外部环境隔离。此外活性薄膜包衣技术能够生产小尺寸片剂，便于吞服，并且能够为含有低剂量API和高剂量API的不成比例的复方制剂提供有效的递送平台。

案例分享：

HAN WON D等利用活性包衣技术将含有酒石酸依格列汀的薄膜包衣涂覆到含有二甲双胍盐酸盐的基质核心片剂上，研制了速释酒石酸依格列汀和缓释二甲双胍盐酸盐的固定剂量复方片剂治疗T2DM。

ＹKIM J等利用包衣技术制造的格列美脲（2mg）和二甲双胍（500mg）包衣片，将二甲双胍置于片芯缓释，格列美脲置于包衣层用于速释，两者比例相差250倍，仍可以保持稳定性。

? 多颗粒系统

口服固体制剂最常用的多组分系统是将微丸或颗粒压片或封装成胶囊。除了以固态填充外，还可以液态填充，可以将颗粒或球丸与液体混合或将装满液体的小胶囊放入装满液体的大胶囊中。

案例分享：

JANCZURA M等制备了由度他雄胺（0.5mg）和盐酸坦索罗辛（0.4mg）组成的硬胶囊，用来治疗良性前列腺增生中度至重度症状，将度他雄胺制成充满液体添加剂的明胶软胶囊，将盐酸坦索罗辛制成为微丸，两者共同填充到羟丙基甲基纤维素硬胶囊中。

? 3D打印技术

3D打印是一种用于通过铺设直接从数字文件中获取的不同形状的连续材料层来制造3D对象的过程，3D打印技术作为一个新兴平台，在药物个性化的情况下提供了许多好处。与传统药物的制造技术相比，3D打印可以将不同成分自由地形成特定的几何形状，可用于分离不相容的物质，并通过形状和尺寸以及赋形剂控制不同成分的释放速率。

为了得到个性化的复方制剂，目前制药领域中3D打印技术大致聚集在粉末床融合技术、基于喷嘴的挤出系统和激光打印上。粉末床融合技术中常用的是选择性激光烧结成型技术（selective light sintering，SLS），是利用激光将含药粉末烧结成型。

案例分享：

TRENFIELD SJ等利用SLS技术已成功打印了含灵活治疗剂量的氨氯地平（2~10mg）和赖诺普利（4~20mg）的圆柱形抗高血压片剂，为需要不同剂量要求的高血压患者提供了选择。

参考文献：活性药物成分复方的制剂与新技术策略研究进展，中国新药杂志2024年第33卷第7期