肠溶制剂研发思路及技术难点

肠溶制剂研发思路及技术难点

随着科技的快速发展，药物的研发热潮正从满足临床基本需求向改善患者用药体验、提升患者生活质量方面发展，具有高效、长效、低剂量、低毒、靶向、便利性等新型药物制剂已成为企业关注的热点。肠溶制剂由于具备更高的耐受性、服用便利性，以及减少胃部刺激、改善部分药物疗效、提高药物安全性等优点，深受医药研究企业青睐。

山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，目前团队已完成多个肠溶片的开发如阿司匹林肠溶片、艾普拉唑肠溶片等，具有肠溶片处方工艺开发及产业化经验。

●肠溶制剂适用药物

肠溶制剂通过特殊包衣或结构设计，确保药物在胃中不溶解，进入肠道后才释放，适用于以下几种药物。

（1）对胃酸环境敏感的药物

原因：胃酸可能破坏药物结构或降低药效。
例子：抗生素，如红霉素、青霉素衍生物（在胃酸中易分解）；胰酶（如胰蛋白酶、脂肪酶），胃酸会灭活这些消化酶；某些蛋白质或多肽类药物（如胰岛素类似物，需特殊设计）。

（2）对胃黏膜有刺激性的药物

原因：减少药物对胃黏膜的直接刺激，避免引发溃疡、恶心等不良反应。
例子：非甾体抗炎药（NSAIDs），如阿司匹林、双氯芬酸钠；补铁剂，如硫酸亚铁（可能引起胃部不适）。

（3）需在肠道局部起效的药物

原因：药物直接作用于肠道病变部位或需肠道吸收。
例子：肠道抗感染药，如柳氮磺吡啶（治疗溃疡性结肠炎）；驱虫药，如阿苯达唑（作用于肠道寄生虫）；益生菌，需避开胃酸，确保活菌到达肠道定植。

（4）在肠道吸收更好的药物

原因：某些药物在肠道pH环境下更易溶解或吸收。
例子：抗真菌药，如酮康唑（肠道吸收更稳定）

（5）需延迟释放或靶向结肠的药物

原因：控制药物释放时间或靶向结肠病变。
例子：治疗夜间哮喘的药物，如孟鲁司特钠肠溶片（延迟至夜间释放）；结肠靶向制剂，如美沙拉嗪（治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎）。

●肠溶制剂产品

目前上市的肠溶制剂常见剂型包括肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒等，每种剂型都有其独特的临床优势和适用场景。

肠溶制剂产品主要集中在质子泵抑制剂类（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等），占比约为35%；其他领域包括心血管疾病一线治疗药物阿司匹林肠溶片、新型抗真菌药物泊沙康唑肠溶片以及抑郁市场主力产品度洛西汀肠溶胶囊等。

●肠溶制剂开发技术要点

肠溶制剂作为复杂制剂的一种，具有多层结构，进行仿制药研发时，需由内而外进行逐级研究，包括处方前研究、片芯/丸芯处方工艺筛选、隔离层包衣研究和肠溶包衣研究，以期获得与参比制剂质量一致的仿制药。

肠溶制剂的片芯/丸芯研究与普通制剂一样，需根据相关技术指导原则（《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求》等）和法规指南开展相关研究，如研究原料药相关特性对制剂性能和生产工艺的潜在影响，包括但不限于溶解度、粒度分布、晶型、水分、稳定性和渗透性等，根据辅料相关特性对制剂性能和生产工艺的影响选择其种类和用量。

与普通制剂相比，肠溶材料是研究重点和难点。目前常用的肠溶衣材料主要包括聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯（PVAP）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）和丙烯酸树脂类等。不同的肠溶衣材料具有不同的溶解特性和机械性能，在选择时需综合考虑药物的性质、制剂的要求以及生产工艺的可行性。例如，PVAP抗酸性强，成膜性能好，在pH＞5时快速释放药物，操作简便且成本低，适用于需要快速起效的制剂；HPMCP是水溶性改良材料，适用于水性包衣体系，减少有机溶剂使用，在pH值为5.0-5.8的环境中开始溶解；丙烯酸树脂（尤其是Eudragit系列）占据主导地位，通过羧基在不同pH环境中的解离实现靶向释放，成膜性好、化学稳定、安全性高，广泛用于片剂、微丸和胶囊的肠溶包衣，Eudragit L30D-55在pH≥5.5溶解，适用于十二指肠靶向；Eudragit L100在pH≥6.0溶解；Eudragit S100在pH≥7.0溶解，适合结肠靶向。

肠溶的制备工艺主要有以下几种类型。

?肠溶片，普通包衣锅包衣
代表药物：泮托拉唑肠溶片、阿司匹林肠溶片、雷贝拉唑钠肠溶片、双氯芬酸钠肠溶片等

采用一般制粒工艺如：湿法制粒、流化床制粒、干法制粒后获得颗粒，或直接采用粉末直压工艺，采用常规压片机进行压片获得素片，在普通包衣锅中，采用片剂包衣技术进行包衣，通常在包肠溶衣前需包一层隔离层，以增加药物稳定性。
?挤出滚圆，流化床微丸包衣
  代表药物：奥美拉唑肠溶胶囊
  肠溶胶囊，一般均为微丸灌装胶囊，通常采用湿法制软材（较湿法制粒软材黏），采用挤出滚圆设备进行滚圆，采用流化床进行干燥，干燥至一定程度后采用流化床底喷进行包衣，常在包肠溶衣之前需包一层隔离层，增加药物稳定性。挤出滚圆时挤出原理（篮式挤出或螺杆挤出）、微丸粒径及圆整度均影响包衣效果，需重点控制。
?丸芯上药后微丸包衣
  代表药物：艾司奥美拉唑肠溶片、兰索拉唑肠溶胶囊
  采用空白丸芯如蔗糖丸芯，采用原料药溶液进行流化床底喷上药，后再颗粒包衣，一台流化床即可完成微丸上药、包衣，但微丸上药率，包衣均匀度难度较高。
?热熔挤出
  代表药物：泊沙康唑肠溶片、泊沙康唑肠溶干混悬剂
  采用热熔挤出设备进行挤出，获得带药物料，采用粉碎整粒设备进行整粒，获得合适粒径颗粒之后再进行压片，包肠溶衣。

●肠溶制剂生物等效性试验难点

肠溶制剂的释药行为受制剂及体内环境等因素影响较大，尤其在餐后生物等效性试验中，由于进食后生理条件（胃肠道的pH、胃排空和肠蠕动、胰腺碳酸氢盐和胆汁的分泌等）发生改变，肠溶制剂释药行为及药代动力学特征变异增大，生物等效性试验常面临不等效的风险。下面列举了肠溶制剂餐后BE试验中几点常见问题及解决措施。

?问题：药物自身代谢特点以及代谢酶基因的多态性导致的PK参数变异大

措施：对于餐后试验呈现高变异的药物，可选择采用非重复交叉和平行试验设计，并采用平均生物等效性(ABE)方法进行评价。但由于变异较大，因此需纳入较多受试者以满足试验的检验效能。对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，还可采用三周期部分重复或四周期全重复交叉设计。

?问题：有时会出现个别受试者检测不到活性成分浓度、检测活性成分浓度过低、以及血药浓度达峰时间较其他受试者显著延后的情况。导致的原因可能包括制剂因素、受试者生理条件改变、采样点设置不合理等。

措施：在体外溶出曲线测定时，需谨慎对待与参比制剂的差异以及非预期结果；临床试验入排时应关注受试者是否有胃肠道疾病史，如消化性溃疡、胃食管反流等，并在试验期间做好受试者的饮食控制，减少周期间受试者胃肠道的生理变化；采样点的设计不仅要考虑药物的半衰期，还需充分考虑吸收延迟的可能性。

?问题：离群数据的处理

措施：我国2020版药典《9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》提出，从统计分析中排除一个受试者的决定必须在生物分析之前做出。《生物等效性研究的统计学指导原则》指出，通常不建议剔除离群值。同时结合EMA指南要求，目前离群值认定还较难达成共识。在面对离群数据时，还需首先考虑制剂差异和试验设计的合理性。

参考文献：肠溶制剂餐后生物等效性试验中的考虑，中国临床药理学杂志，第38卷，第18期，2022年9月（总第368期）