双层片的技术特点及案例分享

双层片剂是控释制剂成功研制的新型片剂，提供了一种成功的给药系统。本文主要讨论的是两层均含药物的双层片，分为单药双层片和复方双层片。单药双层片的这类药物一层为速释层以快速达到治疗效果，另一层为缓释层以维持药物血药浓度，如雷公藤双层片、磷酸苯丙哌林双层缓释片（服松）、醋酸地塞寒米松口腔贴片、愈创甘油醚缓释片等；复方双层片常应用于慢性病领域治疗，药物活性物质发生相互协同作用达到治疗效果，如达格列净二甲双胍缓释片、复方阿司匹林双层片、依折麦布阿托伐他汀钙片等。

山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，目前团队已完成多个双层片剂的开发和申报，具有双层片处方工艺开发及产业化经验。

图1：单方速释-缓释型双层片（左）和复方双层片（右）结构示意图（来源：Int. J. of Pharm. Sci., 2024, Vol 2, Issue 7, 1491-1504）

●双层片的特点及优点？

①调节释药速率

双层片同时具有速释和缓释作用，从而根据临床需求和患者需要来调整片剂中的药物含量及释放顺序，以提高药效，减轻临床不良反应。

②增强药效

联合用药，一些药物之间可发生协同作用，促进药物的吸收，增加生物利用度；服用一片药物，可治疗多种疾病。

③提高用药依从性

双层片可降低临床用药剂量、减少服用药物次数、延长服药周期，同时产品服用方便，避免服用多个药物时发生漏服、忘服等现象，从而提高患者用药依从性。

④提高药物的稳定性

不相容性的药物或辅料可通过分别制备、用惰性物质分隔的方式制成双层片剂，以防止相互间发生反应。

●什么样的药物适合做成双层片？

①具有协同作用的药物，如沙丁胺醇+茶碱等平喘类药物；

②具有相反副作用的药物可以减少彼此的副作用，如奥美拉唑+非甾体类消炎药、氢氯噻嗪+阿米洛利；

③不相容的两种药物实现联合用药；

④药物半衰期较短，需要每天多次服药；

⑤半衰期短，具有肝首过代谢效应的药物（可做成口腔粘附片）；

⑥肠道pH条件下不稳定的药物（适合做双层的胃内漂浮片。

●如何制备双层片？

目前常用的双层片制备工艺包括湿法制粒和粉末直压，目的是获得流动性和可压性良好的总混粉颗粒，以保证压片过程的顺畅。

双层片的压片原理与单层片的压片原理类似，但并不是两次压片过程的简单叠加。双层片压制时,首先通过压片机第一层加料系统完成第一层药粉过量充填,然后利用第一层计量导轨提升下冲将中模中第一层过量的药粉顶出，随之将被第一层刮粉器刮除，刮除的药粉可收集后重新利用或被直接吸除，然后经过第一层预压系统（或主压系统）完成第一层药粉的压制。第一层药柱直接过渡进入第二层加料系统中，利用压片机第二层加料系统完成第二层药粉过量充填，然后利用第二层计量导轨提升下冲将中模中第二层过量的药粉顶出，随之将被第二层刮粉器刮入回粉凹槽中，同时填入第二层药粉后的中模随之经过第二层预压系统和主压系统，最终完成双层片的压制成型。

图2：双层片压片过程示意图（来源：Int. J. of Pharm. Sci., 2024, Vol 2, Issue 7, 1491-1504）

●双层片的应用案例？

①单方速释-缓释型双层片

实验人员等人将布洛芬制成速释-缓释型双层片，再采用HPLC法研究辅料和制备工艺参数对片剂中药物释放行为的影响。结果显示，在基于缓控释技术的布洛芬速释-缓释型双层片中，速释层中布洛芬的溶解度增大、溶出速度快，而缓释层可维持有效血药浓度，提高药物的生物利用度。

氯诺昔康是昔康类非甾体抗炎药，属于BSCⅡ类药物。由于氯诺昔康的血浆半衰期较短，临床需要每天服用2~3次以维持有效血药浓度。为减少服药次数、提高患者依从性，SONGA等人设计开发了一种双相释放氯诺昔康片剂，采用直接压片技术制备了由速释层和控释层组成的双层片剂，其中含有氯诺昔康的速释层能在15min内快速释药，而控释层中的药物释放时间长达24h。

②复方双层片

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙是由辉瑞公司开发的新型复方制剂，于2004年6月作为处方药在美国获批上市。苯磺酸氨氯地平和阿托伐汀钙联合用药可降低血压，治疗心绞痛等。但苯磺酸氨氯地平稳定性较差、易吸潮且需要避光，而阿托伐他汀钙在水和酸中较难溶。实验人员等人以粉末压片法处理苯磺酸氨氯地平，以湿法制粒法处理阿托伐他汀钙，采用双层压片技术压片，包衣后所得制品既可达到防潮、避光、防氧化的目的，也可达到联合用药目的，增强疗效。

参考文献：双层片剂的研究进展，Chinese Journal of Pharmaceuticals 2024, 55(4)