口服固体缓控释制剂浅析之渗透泵型

口服渗透泵控释制剂在减少给药次数、平稳血药浓度、减少药物不良反应等方面有其独特优势，已在心血管系统、泌尿系统、内分泌系统、精神神经系统等适应证使用，得到临床医生和患者认可，并且其具有较高技术含量和经济效益，受到行业关注。国内已上市的渗透泵制剂有格列吡嗪控释片、盐酸哌甲酯缓释片、帕利哌酮缓释片等。

山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，团队已完成多个缓控释制剂的开发和申报，具有丰富的缓控释处方工艺开发及产业化经验。

本文参考CDE老师的文章《双层推拉式渗透泵控释制剂仿制药处方工艺研究的一般考虑》（中国新药杂志，2022年第31卷第13期），同时结合渗透泵缓释制剂的研发经验，总结了渗透泵型缓控释制剂处方工艺研究要点。

渗透泵制剂主要由药物、具有高渗透压的渗透压活性物质和其他辅料压制成固体片芯，并在片芯外包一层半渗透性的聚合物膜，用激光或机械在包衣层上打一个或多个小孔而制成。口服后，体内水分通过半透膜进入制剂，溶解药物与渗透压活性物质，利用制剂内外渗透压差将药物以恒定的速度泵出。

图1 渗透泵缓释制剂的构造和释药原理示意图（图源自网络）

1.处方研究

①含药层

含药层一般由主药和分散基质组成?分散基质通常选择低分子量聚氧乙烯,在水分作用下可以较好地形成药物混悬液或饱和溶液,需关注其分子量/黏度等选择情况,分子量过高或过低可能发生释药孔堵塞或药物沉淀等现象,从而影响释药行为?另外,含药层处方中常使用适量的羟丙甲纤维素?聚维酮等辅料作为释药调节剂?

②助推层

助推层一般由小分子的渗透压活性物质和大分子的促渗透聚合物组成。渗透压活性物质起调节药室内渗透压的作用，其用量多少与零级释药时间长短有关，常用的有氯化钠、果糖、氯化钾、乳糖、甘露醇等，其吸水后使半透膜内外形成渗透压差?促渗透聚合物具有遇水强烈膨胀或溶胀的特性，产生的推动力为释药的主要动力，需关注其种类?用量的筛选。常用的推进剂包括聚乙烯呲咯烷酮、聚基甲基丙烯烷基、卡波姆、聚氧乙烯、聚丙烯酸等。

③半透膜包衣

渗透压的维持主要依赖半透膜,半透膜的组成和厚度影响水分透过速率,并对后续药物释放产生影响?半透膜通常采用不溶于水的醋酸纤维素?乙基纤维素等为主要材料,并添加适量的增塑剂（如邻苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韧性?若采用聚乙二醇需关注其用量范围，少量PEG可以作为增塑剂，而大量的PEG则会在膜上形成多个孔道，起到致孔剂的作用，从而加速药物释放。

包衣厚度也会显著影响药物释放，故需关注包衣增重范围的筛选?半透膜包衣外常进行薄膜包衣，以增加患者服药顺应性?

2. 工艺研究

渗透泵制剂常规工艺流程包括含药层制备、助推层制备、压制片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣等，可采用干法制粒工艺、湿法制粒工艺和粉末直压工艺等。若选择湿法制粒工艺，本类制剂含有易吸水辅料，通常选择有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂为制粒溶剂。若单纯采用纯化水为制粒溶剂时可能存在辅料吸湿溶解、物料结块等现象,需关注纯化水用量范围选择的合理性?

激光打孔为该类制剂特有的工序,需着重对打孔功率?打孔速度?打孔孔径?打孔位置等进行考察，通过研究确定合理控制范围。工艺中要明确激光打孔操作过程及打孔参数，例如：如何识别并确保在含药层进行打孔，如何防止漏打和重打的控制，是否具有在线监测功能，打孔不合格片子如何识别及剔废等?

图2 帕利哌酮缓释片释药孔图片（图源自网络）

3. 总结

渗透泵控释制剂的处方工艺复杂，生产工序较多，开发具有一定难度，仿制制剂研发时需进行充分调研，在对参比制剂深入研究的基础上进行开发，并结合渗透泵控释制剂特点增加针对性的研究和控制。