基因毒杂质研究 | 香精中小分子醛研究

儿童用口服溶液剂的辅料通常包括着色剂、矫味剂(如甜味剂)、抑菌剂、增溶剂，主要作用是改善医从性、适口性、药物溶解度、提高药物稳定性等。

香精是常用的矫味剂，其成分包括酯类、醛类(如柠檬醛、香草醛、苯甲醛、癸醛、乙醛)等，其中小分子醛类为致突变杂质，针对其在儿童人群中的使用需严格检查和控制；对于单次服用剂量大的儿童口服溶液，致突变杂质的控制尤为重要。在申报资料中建议明确提供小分子醛类的种类，建立灵敏度符合要求的分析方法对致突变杂质进行检查，根据人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)发布的《M7：评估和控制药物中 DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》等指导原则进行评估，建立合理的控制策略。

在开发儿童口服溶液的过程中，通常采用食品级香精。然而，由于食品级香精成分的复杂性和不确定性，特别是对小分子醛的安全性研究相对缺乏，这使得小分子醛杂质成为了一个关键的质量控制问题，小分子醛导致发补重灾区。

本院凭借先进的仪器设备，包括气相色谱-质谱联用仪、液相色谱-质谱联用仪和气相色谱仪等，建立了一套完善的香精中小分子醛分析方法库。我们已经为多家客户提供了一系列香精中小分子醛的分析方法研究和限量制定服务，助力客户顺利完成补充研究。

醛类化合物因其高挥发性、低响应性和化学不稳定性，在分析开发上面临一定挑战，尤其是香精基质的复杂性和成分多样性，使得分离工作颇具难度。文献中提到的分析技术包括分光光度法、气相色谱法、气相色谱-质谱联用技术、液相色谱法、液相色谱-串联质谱法以及低压离子色谱法等。分光光度法虽然设备成本较低、操作简单，但其抗干扰能力不足，无法区分不同醛类化合物，并且灵敏度较低；气相色谱法及其与质谱联用技术在定性分析方面具有优势，被广泛用于醛类化合物的测定；而高效液相色谱法，无论是使用紫外检测器还是二极管阵列检测器，都可能因色谱峰重叠而受到相互干扰的影响。若分离条件设置不当，可能会导致分离度不足，进而引起色谱峰重叠，从而影响检测结果的准确性。

因此，我院在进行方法开发时优先选择了气相色谱质谱联用法和液相色谱-串联质谱法。其中气相色谱质谱法可以直接进样，也可以采用o -2,3,4,5,6-（五氟苯）羟胺（PFBHA）衍生化后进样；液质联用法采用2,4-二硝基苯肼（DNPH）衍生后进样。

优化后的方法可以实现甲醛、乙醛、丙醛、异丁醛、正丁醛等（C1-C15）及苯甲醛、肉桂醛等芳香醛等共计30余种醛类物质在1小时内完成鉴定和定量。下图为我院在某香精中鉴别出的组份列表。

图1 香精组份鉴定一览表

另外，我院直接对香精中的小分子醛进行直接前处理，并通过质谱全扫描技术，有效解决了响应值低的问题，大大提高了研究效率并得到了CDE审评通过。

综上，香精中小分子醛的研究面临着成分复杂和目标物未知等多重技术挑战，我院凭借在前期方法上的积累和创新性研发策略，成功解决了以上技术难题，助力多家客户完成注册评审。