透皮制剂质量研究要点分析及各国审评策略（上篇）

透皮制剂又称经皮给药系统( transdermal drug delivery system, TDDS ) ,是继口服、注射后的第三大给药途径，且安全性更有保障。药物从贴片中渗出，以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤转运至局部组织或全身血液循环而发生局部或全身作用。目前透皮制剂主要包括贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泡沫剂、洗剂、巴布剂等剂型，而现代经皮给药系统所说的透皮制剂一般指的是贴剂。

一、CDE关于透皮制剂审评要求：

近期，山东大学淄博生物医药研究院的透皮制剂技术服务平台接到不少透皮制剂发补项目，要求基于《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（征求意见稿）》的相关要求，进行体外透皮研究，涉及接受介质选择（如组成，PH值、抗微生物剂添加等），皮肤模型选择（接受/排除标准，屏障完整性检测方法及验证，方法参数（实验时间、取样点、搅拌速率等）拟定依据，方法区分力等，并需要进行多批次参比制剂进行对比研究。

发补内容：①请提供猪皮(体外透皮试验用)的来源、部位、相关证明性文件及执行标准;同时提供猪皮选择(包括猪皮的纳入/剔除标准，皮肤处理方法(表皮厚度及分离方法等)、制备方法、解剖区域、保存条件及时间、皮肤完整性检查等相关研究资料。②请完善方法验证资料，如灵敏度和选择性等。

③请关注国内外最新的体外透皮相关指南(如EMA、FDA等)，完善相关研究，选择合适的评价指标,对多批自制样品及3批参比制剂进行体外透皮试验对比研究，说明可否判定与参比制剂等效，请关注评价方法和限度需相对应。请完善相关评价指标，应提供单位面积累积渗透量(质量单位/cm2)随时间变化的曲线图和吸收率(质量单位/cm2/hr)随时间变化的曲线图，以表征释放曲线，并请计算相关的渗透参数，如最大吸收速率(Jmax)和在实验结束时单位面积渗透的总量(Atotal)，比较自制制剂和参比产品平均值比率的90%置信区间，同时还应报告最大吸收率时间(tmax)和滞后时间。应说明渗透到接收液中的活性物质的累积量(Atotal)、皮肤样品中保留的活性物质总量(Stotal)以及清除率或实验设备上保留的活性物质总量(Rtotal)。分析保留在不同皮肤层(如角质层和表皮)中的活性物质量，以了解活性物质在人体皮肤中的分布。

二、各国透皮制剂法规要求及审评策略

01 FDA

根据《Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》：通常建议申请人对照参比制剂对其申请的仿制药进行Q3特性比较，并提供可接受的体外释放试验(IVRT)和体外渗透试验(IVPT)的证明。其中基本Q3表征通常包括：

Q3相同/相似标准：在多个批次中表征的每个相关Q3属性在参比制剂的Q3属性表征范围内，或在由官方机构确定的可接受变化范围。

 02 、EMA

 要求与参比制剂进行质量数据的比较，应比较剂型（单相/两相、油包水型/水包油型等）、处方组成的定性和定量、微观结构/物理性质（pH值、粘度、密度、表面张力、渗透压、流变特性等）、产品性能(体外释放试验、药物在皮肤和作用部位的扩散等)。 

产品质量等效的对比应在能代表上市产品和生产过程的批次上进行，即达到或接近生产规模的批次。如果制造工艺和设备没有变化，并且提供的证据表明放大不影响产品质量，则可用至少 1/10 生产规模的中试批次来表征和比较，至少应比较三个不同批次的测试产品和参比制剂，为了能够进行统计评估，每个实验的样本数量至少应为每批12个单位。 

对于定量质量特性，假设数据呈正态分布，测试产品和比较产品均值差异的90%置信区间应包含在参比制剂均值的+/- 10%的验收标准内。

03 NMPA

皮肤外用制剂的关键质量属性一般包括但不限于以下项目：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤（除轻度 I°或 II°外）或严重创伤的无菌制剂）以及体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）等。 

应对仿制品与参比制剂进行全面的质量对比研究，并提供体外释放对比试验和体外透皮对比试验数据，以证明二者质量的一致性，原则上应提供多批次参比制剂的质量对比研究数据。