CDE关于《人用药物中亚硝胺杂质控制》最新指南NDSRIs杂质的发补案例分享及审评思考

1、发补问题描述：本品原料药结构中含仲胺。请参考国际药品监管机构发布的亚硝胺杂质相关技术要求和亚硝胺杂质清单信息（如 FDA 公布的 n-亚硝基-地氯雷他定（AI 值为 400ng/day）等），对本品的相关亚硝胺杂质进行风险评估，可定向合成潜在的 NDSRI，采用高灵敏的分析方法（如 MS-MS）进行研究和确认，需特别注意研究分析方法的耐用性和分析方法转移可能存在的问题。请结合风险评估结果以及多批次原料药及制剂样品检测数据（包括稳定性），制定合理的控制策略，发补原文见下图

2、CDE关于NDSRIs杂质审评策略及思考

2.1 发补原因分析：国内外药品监管机构均已实施亚硝胺杂质控制的法规要求并且监管要求也在不断更新，药品生产企业需持续关注国内外药品监管部门对亚硝胺杂质的要求并开展相关研究。目前，相关品种的申报资料基本提交了对于亚硝胺杂质的研究报告，部分制药企业的亚硝胺杂质分析仅将NDMA、NMBA作为目标物，未提供全面的亚硝胺杂质评估分析及控制策略，也未说明该杂质的分析方法建立依据等。

2.2 生产工艺评估及审评策略

亚硝胺杂质引入途径复杂，药品生产企业需要深刻理解亚硝胺杂质风险评估的重要性，以建立全面的亚硝胺杂质控制策略。亚硝胺杂质的风险评估应结合原料药的合成工艺、起始物料、溶剂试剂，同时避免使用受污染的原材料或回收材料；对于制剂采用同一条生产线应防止交叉污染引入亚硝胺杂质，药品辅料和内包材污染也是产生亚硝胺杂质的可能途径（EMA发现采用含有硝化纤维的泡罩包装与含胺的印刷油墨可产生亚硝胺杂质，当泡罩热封时汽化冷凝转移至制剂表面）。另外评估过程需要关注是否产生与药物成分相关的亚硝胺杂质，以降低潜在风险。

亚硝胺杂质的产生与化合物的合成工艺路线密切相关，在原料药合成工艺开发期间，应结合生产工艺和溶剂试剂分析出现亚硝胺杂质的潜在可能，从源头阻断产生亚硝胺类杂质。基于亚硝胺杂质的高致癌风险，对于沙坦类、二甲双胍等药物应提供全面的风险评估报告，例如申报原料药应提供详尽的生产工艺描述，加强相关物料和溶剂的质量控制及生产工艺的过程控制，并制定合理的控制策略。另外对于目前未检出亚硝胺杂质的药物可结合亚硝胺杂质的产生机理开展风险评估。

2.3 分析方法及控制限度审评策略

亚硝胺杂质在人体中的可接受限度较低，因此分析方法的高灵敏度是亚硝胺杂质准确定量的关键。《人用药物中亚硝胺杂质的控制》指南规定亚硝胺杂质的检测需要使用LOQ为十亿分之一（Part Per Billion，ppb）级别的方法，对于每日最大给药剂量高于1克的药品以及采用一种方法检测多个亚硝胺杂质时，均应建立LOQ更低的分析方法（原料药和制剂分析方法的LOQ≤0.03 ppm）。

目前，USP及EP已收载的亚硝胺检测方法均采用液相/气相与质谱联用的方法，以提高检测方法的灵敏度。《中华人民共和国药典》暂未收载亚硝胺杂质的检测方法，结合《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》规定可以参考权威机构发布的方法，亦可自行开发方法。部分药品生产企业采用自拟方法用于亚硝胺杂质的检测，也通常使用此分析方法同时检测多个亚硝胺杂质，对于上述情形需要进一步说明拟定分析方法的优势并提供方法建立的依据及优化过程，并且确认方法学验证及定量限符合要求。如药品中检出2个或以上亚硝胺杂质，其杂质限度总量的控制目前暂时可借鉴USP/EP关于多个亚硝胺杂质的规定，合理拟定控制限度，并就亚硝胺杂质限度的控制及时与国家药品审评中心进行沟通交流

3、小结

目前，亚硝胺杂质产生的主要来源及机理已逐渐明晰，但随着研究探索的深入和新的亚硝胺杂质的发现，对亚硝胺杂质的监管和控制仍面临挑战。药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，高度重视药品中亚硝胺杂质控制的重要性。无论关于在研产品还是获准上市品种，申请人均需持续关注国内外药品监管部门对化学药物中亚硝胺类杂质的监管要求，及时对新发现的杂质进行风险评估，根据研究结果采取相应的措施，并制定合理的控制策略，以推进我国亚硝胺杂质的科学监管，保障药品质量可控，满足临床用药需求

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