山东大学淄博生物医院研究院+药品+NDMA

事件背景

药品中NMDA大事件

2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁样品中检出亚硝基二甲胺（NDMA）。

实际上从去年开始，FDA一直在对高血压和心力衰竭药品（称为ARB）中的NDMA和其它亚硝胺类杂质进行调查，其中影响最大的是华海制药的缬沙坦，该药物在美国市场份额超过40%，占比居于首位。

2018年7月5日，欧盟医药管理局（EMA）公告宣布，华海药业原料药缬沙坦含有杂质NDMA。

2018年7月13日，FDA发布通告，提醒医生和患者关于几种含有缬沙坦活性成分的高血压和心力衰竭治疗药的自愿召回。召回原因是缬沙坦原料药中含有基因毒性杂质NDMA。

2018年9月28，FDA对华海药业部分产品发布进口禁令，意大利官方要求欧盟国家停止进口公司缬沙坦原料药及中间体。欧盟官方也在其官方网站发布类似公告。

 NDMA是什么

 N-亚硝基二甲胺（NDMA)广泛存在于工业产品中(如燃料、润滑油、烟草、除草剂、杀虫剂、橡胶制品)，啤酒、烟草、婴幼儿奶瓶及化妆品中，由于氯化消毒作用可以产生NDMA，因此其在饮用水和市政游泳池水中也可能存在。

NDMA具有致癌、致畸和致突变毒性，被国际癌症研究机构（IARC）列为2A类；2A类物质对人类致癌性证据有限但实验动物致癌性证据充足。NDMA是亚硝胺类物质中极具代表性的一种，其致癌风险性要远高于三氯甲烷等卤代消毒副产物。2007年，美国环境保护局（USEPA）限定饮用水中NDMA最大浓度为7ng/L。NDMA受到国内外越来越多的关注和研究。

药品中这种基因毒性杂质的规定

基因毒性杂质在极低水平便能与DNA相互作用，具有很高的致癌致突变风险。因此基因毒性杂质及潜在基因性杂质（PGI）的的限度远低于ICH Q3A（原料药杂质研究指导原则）、Q3B (制剂杂质研究指导原则)的限度水平。

根据ICH M7通则对基因毒性杂质的分类，NDMA应属于【第一类：已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性的物质。控制不高于化合物可接受限度（AI）。】根据WHO的数据，NDMA的AI值为0.005-0.016 μg/kg，换算后为0.375-1.2 μg/天。

根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3PPm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。因此，华海药业的缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值。

“缬沙坦事件”持续发酵后，8月20日，国家药监局在官网上公示国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》，增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定。限度不得过千万分之三。

NDMA检测方法

目前对于高浓度的NDMA，通常采用液液萃取、气相色谱/质谱或是配有热离子检测器的气相色谱进行检测，该方法的检出限约为1000ng/L。而低浓度NDMA的方法设计萃取、富集、气相色谱/质谱（GC/CI/MS/MS或是GC/HRMS），这些方法的检出限约为1ng/L。目前有一针进样，解决痕量亚硝胺杂质的GC-MS方法包，NDMA检出限0.25ppb，远远低于其限值。

 目前缬沙坦杂质事件所引起的诉讼案件尚处于应诉阶段，受FDA 禁令影响， 还无法实现销售；FDA正在评估在雷尼替丁中低水平的NDMA是否会对患者有风险，并积极与国际药监机构与企业伙伴确定雷尼替丁中该杂质的来源。FDA将根据持续调查的结果采取适当措施。

痕量的NDMA引起的大事件，显示出杂质对药品质量的影响不可忽视，药品研究者、生产者应尽可能地明确药品中各类杂质的结构、来源、毒性、检测方法以及质控限度，通过对药品生产工艺的改进、优化来降低杂质含量，从起始原料控制、中间过程控制、终产品控制以及流通、贮藏等各个环节保证和提高药品的质量。

服务特色或优势

我院拥有安捷伦气质联用仪、岛津液质联用仪LCMS8050、AB液质联用仪5500等高端精密仪器，参考中检院，FDA，欧盟发布的缬沙坦、二甲双胍、雷尼替丁等药物中NDMA等亚硝胺检测方法，建立了气质、液质相关检测方法，已经多几十家企业进行了相关方法开发验证及样品检测服务，得到了客户的一致认可，我院是专业的药品第三方检测机构，严格按照GMP相关要求进行方法验证样品检测活动，有现场核查经历。