小干扰RNA（siRNA）能抑制特定致癌基因表达，展现出较好的抗肿瘤潜力。然而，其临床应用面临多重障碍，如负电荷亲水性阻碍细胞摄取，溶酶体逃逸能力不足导致降解风险，肿瘤靶向性差以及易被肾脏快速清除。尤其在治疗脑胶质瘤时，传统药物递送系统还面临血脑屏障的巨大挑战。利用人源重链铁蛋白天然的肿瘤靶向和穿越血脑屏障能力，我们成功设计了内腔带正电且C端截短的铁蛋白突变体，该纳米载体可实现高效的siRNA装载与溶酶体逃逸。作为一种通用的siRNA递送平台，该载体显著增强了不同siRNA的细胞摄取，并抑制了与脑胶质瘤进展相关的基因表达。此外，铁蛋白突变体通过与转铁蛋白受体1结合，成功在体内穿越血脑屏障并靶向胶质瘤，表现出优异的抗肿瘤疗效。本研究设计的铁蛋白载体在递送针对不同靶点的siRNA分子时展现了高效性和普适性，为肿瘤、遗传病等相关疾病的RNA干扰治疗提供了新策略和新平台，具有广阔的临床应用前景。